未来重磅炸弹药物点评未来数年内，诸多重磅炸弹药物将陆续失去专利保护，如降血脂药辛伐他汀（simvastatin，Zocor）、抗抑郁药舍曲林（sertraline，Zoloft）等。随着目前重磅炸弹药物的专利期满，新的重磅炸弹药物正在悄然显现。
　　据Med Ad News分析，有10个产品有望于2006年通过美国FDA审批上市，上市后销售收入将超过10亿美元。这些未来的重磅炸弹药物包括：糖尿病治疗药Exubera、哮喘治疗药Alvesco、宫颈癌疫苗Gardasil、抗癌药Nexavar、精神分裂症治疗药paliperidone ER、结直肠癌治疗药panitumumab、致死性血液病和癌症治疗药Revlimid、抗癌药Sutent、偏头痛治疗药Trexima和戒烟药varenicline。本文将对这10个药物作简要介绍（按字母排序）。
　　1、Exubera
　　胰岛素干粉吸入剂Exubera可以说是胰岛素疗法80年来的一大突破。辉瑞公司（Pfizer）与赛诺菲-安万特公司（Sanofi-Aventis）从Nektar Therapeutics公司引入新的制剂技术，并将其运用到糖尿病治疗药Exubera上。本品最初于2001年递交美国上市申请，但出于安全性考虑，FDA要求更多的产品长期安全性研究。2006年，本品有望在美国和欧洲上市，辉瑞与赛诺菲-安万特将共同进行本品欧洲和美国地区的生产推广。
　　2005年9月，FDA顾问委员会建议批准吸入型胰岛素用于治疗成人1型和2型糖尿病患者。10月，FDA延长Exubera观察期3个月。欧洲药审委（European Medicines Agency，EMEA）下属的人用医疗产品委员会（Committee for Medicinal Products for Human Use，CHMP）建议本品准予销售。早在2004年2月，EMEA已经开始审查Exubera了。本品将成为首个在欧洲上市的非注射型胰岛素。
　　Exubera已经在超过3000位患者中进行研究，有些时间长达6年。在欧洲糖尿病研究协会年会会议上发布的一项研究证明，Exubera耐受性良好，且与针剂疗效相当。Exubera可以快速吸收进入血液，减缓糖尿病患者餐后的血糖升高。Exubera的问世对糖尿病患者而言无疑是个好消息。其将成为第一个吸入给药的胰岛素制剂，与传统的注射型胰岛素相比，吸入性胰岛素能令患者摆脱注射针筒的烦恼，因而具有显著的市场竞争优势。随着全球糖尿病发病率的上升，糖尿病治疗药物的需求将持续增长。
　　据了解，欧洲有2250万糖尿病患者，2型糖尿病患者比例高达85%～95%。2型糖尿病的直接医疗费用每年约为290亿欧元（合348.6亿美元）。美国糖尿病协会指出，2002年美国直接或间接用于糖尿病治疗的费用约为1320亿美元。美国目前约有2080万糖尿病患者，占人口的7%。其中1460万人已经确诊，620万人尚未确诊。全球范围内糖尿病患者人数高达1.8亿，预计未来20年内将增长至3亿人。
　　吸入型胰岛素不仅会使传统的胰岛素市场产生新的波澜，其高昂的价格更是直接扩大了胰岛素市场。对很多糖尿病患者而言，与给药的便利性相比，价格反而是个次要因素。吸入型胰岛素第一次让整个糖尿病治疗领域看到摆脱注射针筒的希望。因此，无论是制药企业还是临床医师都对这个新制剂给予厚望。Bernstein Research分析师预计，2009年，赛诺菲-安万特公司Exubera收入将达到5.24亿美元，辉瑞公司本品收入将达到2.15亿美元。2010年，赛诺菲-安万特公司本品收入将达到7.05亿美元。
　　2、Alvesco
　　赛诺非-安万特公司和Altana制药公司共同研发的环索奈德（ciclesonide，Alvesco）是具有新型释放和分布机制的吸入型糖皮质激素。吸入型糖皮质激素是哮喘治疗的基础，能缓解患者肺部和呼吸道的炎症。
　　Altana制药公司负责本品的全球研发。赛诺菲-安万特和Altana曾于2001年签订协议共同进行本品美国市场的研发和上市。2004年10月FDA发出可批准函，批准Alvesco用于治疗成人、青少年以及4岁及4岁以上儿童的持续性哮喘。截至2005年11月初，Alvesco已经在32个国家获批用于治疗成人持续性哮喘，包括德国、英国、荷兰、澳大利亚和巴西。2005年1月本品首次在欧洲英国上市，其他市场的上市预计将于2005年第四季度～2006年上半年实现。此外，Altana公司预计，本品用于治疗儿童和青少年哮喘将于2006年通过欧洲审批。
　　哮喘是肺部和呼吸道的一种慢性疾病。症状有呼吸困难、咳嗽等，可引起呼吸急促，甚者危及生命。根据美国疾病预防与控制中心，2000万以上美国人患有哮喘。Alvesco上市后主要将面临同类产品葛兰素史克公司（GlaxoSmithKline）氟替卡松（fluticasone，Flovent）和阿斯利康公司（AstraZeneca）布地奈德（budesonide，Pulmicort）的竞争。本品临床研究显示，Alvesco一日1次给药320mg治疗中度哮喘患者改善肺功能的效果相似于一日2次给药200mg氟替卡松。在这个比较研究中，服用Alvesco患者的生活质量参数高于氟替卡松组。一项比较儿童服用160mg剂量Alvesco和400mg剂量布地奈德的研究结果显示，每日160mg剂量的Alvesco改善肺功能和控制哮喘的效果相似于每日400mg剂量的布地奈德。Alvesco作用于下丘脑－垂体－肾上腺（HPA）轴的效果则明显较低，这更突出了Alvesco良好的安全性。该研究也记录了儿童的生长状况。与布地奈德疗法相比，在Alvesco疗法中儿童生长状况更好。
　　除了Flovent和Pulmicort，Alvesco的市场竞争对手还包括先灵葆雅公司的Asmanex，本品于2005年3月获得FDA批准上市。Asmanex的批准是基于一项历时12周400位患者的研究。这与Alvesco的24周和52周相比，优势显而易见。业界普遍看好Alvesco，分析师预计，本品销售峰值将达到9亿欧元（合11.6亿美元）。
　　3、Gardasil
　　默克公司于2005年12月向FDA递交了宫颈癌疫苗Gardasil（HPV 6、11、16、18型四联重组疫苗）的新生物制品申请，并表示计划于2006年初向欧盟、澳大利亚等其他国家的药审机构递交申请。在递交后的60天内，美国FDA将决定是否给予Gardasil的优先审批权。根据处方药使用者费用法案（Prescription Drug User Fee Act），对于2005年递交的标准生物制剂许可申请，FDA将在收到后的10个月内对90%生物制剂许可申请进行审批。对指定优先审批的生物制剂许可申请则将在收到后6个月内进行审批。
　　Gardasil可防止感染性行为传播的生殖器疣。而且，该疫苗可以减少侵入性癌症前体和非侵入性子宫颈癌。Gardasil可以防止4种类型（6、11、16、18型）的人乳头状瘤病毒。16型和18型人乳头状瘤病毒约占子宫颈癌病例的70%，6型和11型人乳头状瘤病毒约占生殖器疣病例的90%。这4种类型还可以引起良性子宫颈变化。1995年，默克与CSL公司达成协议，共同进行Gardasil技术研究。CSL将负责Gardasil在澳大利亚和新西兰地区的销售。
　　10月，默克提交了Gardasil的Ⅲ期临床研究结果，显示该疫苗可100%防止人乳头状瘤病毒16型和18型相关的高度子宫颈癌初瘤和非侵入型子宫颈癌。这个研究是目前正在进行中的GardasilⅢ期临床研究中的一部分，研究涉及全球范围内33个国家25000人，至少有来自13个国家的12000名妇女参与了此次研究。
　　子宫颈癌是全球妇女癌症死亡的第二大原因，每年约有30万人因此死亡、将近50万人确诊。2005年，美国约有1万新确诊的子宫颈癌患者。在大多数人群中，人乳头状瘤病毒可自行消失。然而少数情况下，某些高危类型的人乳头状瘤病毒如果未被检出和治疗，可以导致子宫颈癌。预计人乳头状瘤病毒疫苗市场2010年可达70亿美元规模。默克在Gardasil疫苗获批上市方面遥遥领先于其他企业，包括葛兰素史克公司的同类产品Cervarix。宫颈癌疫苗Gardasil或许将成为默克的救星，为公司带来转机。
　　4、Nexavar
　　由拜耳公司（Bayer）和Onyx制药公司共同研发的抗癌药物sorafenib（Nexavar）片剂已于2006年1月获得FDA批准用于治疗晚期肾细胞癌（RCC）或肾癌。本品是近20多年FDA批准的首个治疗晚期肾细胞癌的药物。本品是第一个口服多激酶抑制剂，靶向作用于肿瘤细胞及其血管激酶。Nexavar是第一个既作用于RAF/MEK/ERK阻止细胞增生，又作用于VEGFR-2/PDGFR-?阻止肿瘤血管生成的药物。
　　一项在晚期肾癌患者中进行的Ⅲ期临床研究表明，与安慰剂组相比，Nexavar组患者存活情况有39%的改善。之前也有研究表明，晚期肾癌患者服用Nexavar后疾病进程明显变缓。Nexavar可显著延长患者存活期。基于这些有利研究结果，拜耳公司和Onyx公司2005年7月共同向FDA提交了本品治疗晚期肾癌的申请。9月，FDA授予Nexavar优先审批权。本品用于治疗其他种类癌症的Ⅱ期和Ⅲ期研究正在进行中。9月，Nexavar的欧洲上市申请也已经向欧洲药品管理局提交。
　　Sorafenib又称为BAY 43-9006。本品获批后将由拜耳和Onyx公司共同销售。根据协议，Onyx公司负责sorafenib全球（日本除外）研发销售成本的50%。作为回报，Onyx将获得本品在美国地区50%的利润。据悉，获批后双方将共同进行本品在美国地区的销售。在除了日本以外的其他国家中，拜耳公司具有市场独占权，Onyx公司所得利润将少于50%。而在日本，拜耳将负责本品研发，Onyx将得到版税收入。
　　根据Decision Resources公司预计，用于治疗各种癌症的血管内皮生长因子抑制剂市场将呈现大幅度的增长，从2004年5.50亿美元的市场规模增长至2009年的53亿美元左右。业界分析师认为，高潜力产品的上市将推动整个治疗领域市场增长，2014年市场规模有望达到192亿美元。这些产品包括sorafenib和百时美施贵宝公司（Bristol-Myers Squibb）的dasatinib。
　　5、Paliperidone ER
　　强生公司（Johnson & Johnson）于2005年11月向FDA提交了精神分裂症治疗药paliperidone缓释片的新药申请。paliperidone与强生拳头产品安定药利培酮（risperidone，Risperdal）化学结构相近。Risperdal即将于2008年专利期满。公司希望paliperidone能成为另一个重磅炸弹。
　　本品为口服药物，一日1次给药。paliperidone ER的申请基于一项全球性的扩大研究，此项研究涉及23个国家1600多位患者。paliperidone ER的研发使用了Oros专利技术，此技术可使药物24小时稳定缓慢地释放于血液。强生子公司Janssen LP公司将负责paliperidone ER在美国地区的上市销售。本品上市后的商品名还未确定。
　　强生公司在本品用于精神分裂症患者的Ⅲ期临床研究中采用了Elan公司的专利技术NanoCrystal技术。NanoCrystal技术可以改善药物转成纳米粒径时的生物利用度，从而利于制成方便有效的药物剂型，诸如：片剂、胶囊剂、液体制剂和粉剂。
　　据了解，美国精神分裂症患者超过200万，症状包括幻觉、妄想、社交回避，患者的思想集中能力也出现下降。尽管一些非专利药竞争已经显露苗头，然而整个市场在Risperdal专利到期时还是会产生巨大的变革。强生公司大力投入后继产品paliperidone的研发，对其保有市场分额十分有利。
　　6、panitumumab
　　结直肠癌治疗药panitumumab是第一个完全人源化单克隆抗体，靶向作用于表皮生长因子受体（EGFR）。2005年7月，panitumumab获得FDA快速通道审批资格。2005年底，安进公司及其合作伙伴Abgenix公司共同向FDA提交了本品生物制剂许可申请用于治疗化疗失败后转移性结直肠癌患者。
　　panitumumab是一种IgG2单克隆抗体，与EGFR具有高亲和性。panitumumab运用Abgenix公司的XenoMouse技术研发而成，为完全人源化的单克隆抗体，没有任何鼠蛋白。人体免疫系统可以识别嵌合抗体中的鼠蛋白，从而引起免疫应答，表现为输液反应、变态反应和过敏反应。完全人源化单克隆抗体可以在提供有效治疗的同时减少此类免疫应答。
　　EGFR正常情况下帮助调节人体内细胞的生长，但其也会刺激癌细胞生长。EGFR存在于癌细胞的表面，当体内出现蛋白质与EGFR相结合时EGFR会被激活，如表皮生长因子（EGF）或转化生长因子a（TGF-alpha）。结合改变了EGFR的形态，刺激肿瘤细胞的生长。panitumumab 与EGFR相结合，可阻止其与EGF或TGF-alpha结合，从而阻断了癌细胞生长。
　　据了解，结直肠癌是美国第三大癌症。美国癌症协会预计2005年新确诊的结肠癌患者多达104950人，其中包括48290位男性患者和56660位女性患者；新确诊的直肠癌患者多达42340人。panitumumab上市后最终将与ImClone公司和百时美施贵宝公司（Bristol-Myers Squibb）的抗肿瘤药西妥昔单抗（cetuximab，Erbitux）竞争市场，不过借助安进现有的销售网络，以及本品的自身优势，很有可能超过Erbitux。与Erbitux相比，panitumumab拥有更长的半衰期、更高的亲和性和更好的免疫耐受性。panitumumab每两周给药1次，Erbitux为每周给药1次。panitumumab是一种完全人源化抗体，而Erbitux是部分鼠源化抗体，显然panitumumab的耐受性将更好。业界分析师认为，本品有望超过10亿美元的销售额。
　　（注：安进2005年12月表示计划出资约22亿美元收购Abgenix公司，预计将于2006年第一季度完成。）
　　7、Revlimid
　　Celgene公司研发lenalidomide（Revlimid）用于治疗致死性血液疾病以及癌症。本品是沙利度胺（thalidomide）的加强版，沙利度胺用于治疗孕吐曾引起数以千计的婴儿出生缺陷。Revlimid具有抗癌潜力，与沙利度胺相比，本品不良反应更少，研究证明其不会引起婴儿出生缺陷。
　　2005年9月，FDA肿瘤药物顾问委员会建议通过Revlimid用于治疗输液依赖型贫血症，这是由于5q染色体异常相关的骨髓增生异常综合征引起的。10月，欧洲药品管理局接受Revlimid上市申请。本品在欧洲获得了治疗骨髓增生异常综合征的罕用药物地位。同时，其在欧洲也获得了治疗多发性骨髓瘤的罕用药物地位。Celgene公司计划在2005年第四季度到2006年第一季度分别向美国FDA和欧洲药品管理局提交本品用于治疗复发难治性多发性骨髓瘤的补充新药申请。
　　Revlimid对细胞内多种生物途径都有影响。目前Celgene公司仍在进行本品的血液学和肿瘤学治疗作用评估，包括多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、慢性淋巴细胞白血病以及实体瘤。骨髓增生异常综合征是一种恶性血液疾病，全球大约有30万患者。当骨髓中的血细胞始终处于不成熟阶段从而不能履行其必要功能时，骨髓增生异常综合征就发生了。骨髓中充满了这些不成熟细胞，抑制了正常细胞的发展。骨髓增生异常综合征患者必须经常依靠输血来抵抗贫血、疲劳等症状，直到发展成为威胁生命的铁超负荷以及（或者）铁中毒。该疾病的治疗迫切需要一种治本的方法而不仅仅是控制症状。超过一半的骨髓增生异常综合征患者诊断出细胞染色体变异，包括一个以上染色体的部分或完全缺失。骨髓增生异常综合征中最常见的细胞染色体异常出现在5、7和20号染色体的q缺失。另一比较普遍的变异是8号染色体的额外复制。5q染色体的缺失在骨髓增生异常综合征患者中的比例可达20%～30%。
　　Revlimid是口服制剂且毒性较低，本品获批后将成为骨髓增生异常综合征患者的治疗选择之一。Decision Resources分析师预计，2009年，Revlimid销售收入将达到3.21亿美元，其将带动多发性骨髓瘤治疗药市场的增长。
　　8、Sutent
　　辉瑞公司2005年8月向FDA提交了抗癌药物sunitinib（Sutent）的上市申请，用于治疗标准治疗无效或不能耐受的恶性胃肠道间质瘤或转移性肾细胞癌，产品代码为SU11248。此前，本品已被FDA认定为“显著超越现有疗法”而授予快通道审批资格。
　　Sutent作为多靶向性口服制剂将推动抗癌药市场的增长。Sutent属于一种新型治疗药物，选择性作用于受体酪氨酸激酶（RTK）。抑制RTK被认为可以切断肿瘤细胞生长的血液和营养供应而“饿死”肿瘤，同时还可直接杀伤肿瘤细胞。Sutent是新一代的靶向治疗药物，直接攻击肿瘤，没有一般化疗所产生的毒副作用。本品临床研究数据在2005年美国临床肿瘤学协会（American Society for Clinical Oncology ）年会上公布，引起强烈关注。
　　继8月向美国FDA提交本品上市申请后，辉瑞在2005年第三季度向欧洲审批当局提出本品的上市申请。一项Ⅲ期临床研究表明，Sutent可以延缓对诺华公司抗癌药伊马替尼（imatinib，格列卫，Gleevec）常规治疗无效或不能耐受的胃肠道间质瘤患者的肿瘤进程6.3个月，而对照组仅为1.5个月，与对照组相比Sutent组可以减少死亡率50%。Ⅱ期临床研究在其他肿瘤患者中进行，如转移性乳腺癌和神经内分泌肿瘤，结果同样令人鼓舞。本品单药或和其它药物联用治疗乳癌、肺癌、前列腺和结肠癌等实体瘤的研究仍在进行。
　　据了解，Sutent最初由生物技术企业Sugen公司研发，该公司2002年被辉瑞收购。分析师预计，Sutent上市后2010年销售可达5亿美元。辉瑞计划在未来5年内扩大公司抗肿瘤药物产品，从2005年的17亿美元增长到2010年的34亿美元。目前，辉瑞每年的研发投入为80亿美元，其中12%用于抗癌药的研发，抗癌药是除了心脏病治疗药以外公司最重要的研究领域。
　　9、Trexima
　　由Pozen公司研发、葛兰素史克公司销售的Trexima为消炎药萘普生（naproxen）和抗偏头痛药舒马普坦（sumatriptan）的复方制剂。本品为片剂，用于治疗偏头痛。临床研究显示本品疗效优于市场上现有同类产品舒马普坦（sumatriptan，Imitrex）。据悉，Imitrex将于2008年专利到期。
　　本品的新药申请于2005年8月提出，早于计划，预计本品最快将于2006年下半年上市。Trexima中的有效成分舒马普坦改变了血管狭窄，缓解偏头痛；萘普生抑制与前列腺素合成相关的酶减少前列腺素产生，减少疼痛。因此本品可快速有效缓解偏头痛。两项重要的Ⅲ期临床研究结果显示，与Imitrex相比，本品在止痛方面作用显著优于Imitrex。
　　据了解，Pozen公司和葛兰素史克公司2003年6月签订协议合作研发Trexima。根据该协议，Pozen公司负责本品的临床前研究、临床研究以及审批进程。葛兰素史克公司负责产品生产和商业化。根据国际头痛学会（International Headache Society）的诊断标准，偏头痛为自发的复发性头痛，持续时间长达4～72小时，症状包括中到重度头痛、搏动性头痛、单侧头痛、日常活动中头痛加剧、恶心、呕吐以及对光和声音敏感，严重影响患者日常生活。Trexima的成功上市将为偏头痛患者提供更好的治疗选择。美国的偏头痛患者超过2800万人，其中大约3/4是女性患者。
　　10、Varenicline
　　全球吸烟人数估计有12.5亿人，尽管有70%的吸烟者很想戒烟，但是最后成功戒烟的不超过5%。辉瑞公司研发的戒烟药Varenicline可减少戒断症状，将为戒烟带来一场革命。
　　烟草中的生物碱尼古丁被认为是致使吸烟成瘾的化合物，它直接作用于中枢神经系统，被吸入后在吸烟者的大脑中扩散，与尼古丁受体发生作用，激活脑细胞释放多巴胺。而多巴胺与人类产生愉快感觉息息相关，一旦吸烟者对吸烟产生的愉悦感觉产生依赖，戒烟就困难了。目前，尼古丁替代疗法基本统领戒烟药市场，一些采用含有尼古丁的贴片、口香糖、鼻喷雾剂和吸入剂帮助吸烟者在戒烟过程中克服因体内缺乏尼古丁引起的各种戒断症状。目前市场上唯一的非尼古丁戒烟药为葛兰素史克公司的安非他酮（bupropion，Zyban）。
　　Varenicline是一种非尼古丁产品，选择性作用于脑中的α4-β2尼古丁受体。本品可以与脑中的尼古丁受体结合，因此戒烟的同时可减少戒断症状。研究显示varenicline疗效优于现有产品。两项Ⅱ期临床研究评价不同剂量本品在健康吸烟者中的有效性、安全性和耐受性，结果显示，半数以上吸烟者每天服用1mg剂量本品就停止了吸烟。
　　有三项研究证明Varenicline可使吸烟者成功戒烟的几率提高1倍。其中两项研究涉及2000位平均每天吸烟一包的吸烟者。这些吸烟者分别被给予varenicline、Zyban或安慰剂。治疗12周后，停药40周。结果显示，varenicline组44%的吸烟者在12周内戒烟，Zyban组为30%，安慰剂组为18%。在停止给药40周后，一项研究显示，varenicline组22.1%的吸烟者依然戒烟，而Zyban组为16.4%，安慰剂组为8.4%。另一项研究显示了相似的研究结果，varenicline组23%的吸烟者依然戒烟，而Zyban组为15%，安慰剂组为10%。第三项研究评估了在服用varenicline12周后成功戒烟的1200位吸烟者。将其分为2组，一组再接受varenicline12周的治疗，另一组给予安慰剂。在第二个疗程开始的6个月后，varenicline组70%的吸烟者停止吸烟，安慰剂组为50%。一年后，varenicline组连续戒烟率达44%，安慰剂组为37%。
　　辉瑞近期已经分别向美国FDA和欧洲审批当局提交了本品的上市申请。如果本品获批，将以Champix的商品名上市。各制药商在戒烟药开发方面不遗余力，毕竟全球有近12.5亿烟民的巨大潜在市场。2005年4月，赛诺菲-安万特公司（Sanofi-Aventis）向美国FDA提交了rimonabant（Acomplia）的申请，用于肥胖与戒烟治疗，其他公司也在进行抗尼古丁疫苗的研究。
　　除了上述10个重磅炸弹药物以外，中国医药数字图书馆于2005年初介绍的未来重磅炸弹药物中，有望于2006年通过FDA审批的产品包括：赛诺菲-安万特公司的戒烟和肥胖症治疗药Acomplia、Adolor公司和葛兰素史克公司共同推广的术后肠梗阻治疗药alvimopan（Entereg）、Neurocrine Biosciences公司和辉瑞公司共同推广的失眠症治疗药indiplon，百时美施贵宝公司类风湿性关节炎治疗药abatacept（Orencia）已于2006年1月获得FDA批准。